L'Hotel Guerrini aprì negli anni '20 del secolo scorso come piccola e modesta pensione. Gode di una posizione conveniente in una delle strade principali di Venezia, che nel suo primo tratto si chiama “Lista di Spagna”. Questa strada venne costruita, anni orsono, in seguito la dragatura di un canale avvenuta nel XVII secolo. Poco a poco, vennero erette ambasciate e la strada prese nome dall'ambasciata spagnola qui edificata.

Nel 1938 l'hotel venne rilevato dalla famiglia Mazzo, la quale ha conservato il suo nome originario e ha continuato a ospitare i viaggiatori per tre generazioni.

Molti ospiti che hanno soggiornato al Guerrini durante il loro viaggio di nozze sono tornati a celebrarvi anniversari, portando con sé i figli.

La struttura originaria era modesta e dimessa, ma in seguito, durante gli anni '60 l'hotel venne completamente rimodellato e integrato con comodità necessarie a soddisfare le esigenze degli ospiti. La struttura principale venne estesa e rinnovata con l'inclusione di tutte le comodità moderne.
Da allora, ogni anno la struttura principale e la sua estensione vengono migliorate e aggiornate in modo da accontentare le necessità degli ospiti in viaggio d'affari, gruppi, famiglie e scolaresche. Tutte le misure di sicurezza vengono periodicamente sottoposte a controllo e revisione.